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1979年，在斯蒂芬·斯皮尔伯格执导的战争喜剧片《一九四一》中饰演了一个小角色，从而正式进入好莱坞发展。
1980年，米基·洛克参演由迈克尔·西米诺执导的西部片《天堂之门》。1981年，与威廉·赫特、凯瑟琳·特纳联袂出演由劳伦斯·卡司丹执导的爱情片《体热》。1982年，米基·洛克出演由巴里·莱文森执导的青春喜剧片《小餐馆》。
1983年，与马特·狄龙、汤姆·克鲁斯联合出演由弗朗西斯·科波拉执导的青春片《局外人》；同年，与尼古拉斯·凯奇、索菲亚·科波拉联袂出演由黑白胶片摄制的剧情片《斗鱼》。
1985年，与尊龙合作出演由迈克尔·西米诺执导的黑帮片《龙年》。1986年，与金·贝辛格合作出演由阿德里安·莱恩执导的情色片《爱你九周半》，在片中饰演追求女子伎俩高超娴熟的华尔街经纪人约翰。
1987年，与鲍勃·霍斯金斯共同出演动作片《为垂死者祈祷》；同年，与罗伯特·德尼罗、莉莎·博内特联合主演惊悚悬疑片《天使心》。1988年，担任动作片《铁拳浪子》的编剧。
1989年，与艾伦·巴金、伊丽莎白·麦戈文联合出演由沃尔特·希尔执导的犯罪片《黎明前恶煞横行》。1990年，与咪咪·罗杰斯合作主演动作电影《致命时刻》，饰演高达一百八智商的重刑犯麦可。
1990年，与布鲁斯.格林伍德合作主演爱情片《野兰花》。1992年，与弗雷德·多尔顿·托马斯合作出演犯罪惊悚电影《血溅黄沙》。1994年，出演由杰夫·墨菲执导的剧情电影《异域奇兵》。
1997年，参演由弗朗西斯·福特·科波拉执导的剧情片《造雨人》；同年，与尚格·云顿、丹尼斯·罗德曼领衔主演动作电影《反击王》。1998年，与文森特·加洛、克里斯蒂娜·里奇联合出演爱情喜剧片《水牛城66》；同年，主演惊悚犯罪电影《惊爆星期四》。
2000年，出演由斯蒂芬·T·凯执导的动作犯罪电影《大开杀戒》；同年，与威廉·达福、爱德华·福隆联合出演剧情电影《动物工厂》。
2001年，与本尼西奥·德尔·托罗、杰克·尼科尔森联合参演剧情电影《誓不罢休》；同年，出演科幻恐怖电影《鬼蟑螂》。2002年，出演由乔纳斯·阿克朗德执导的犯罪电影《天旋地幻》。2003年，与安东尼奥·班德拉斯、萨尔玛·海耶克联袂出演犯罪动作片《墨西哥往事》；同年，与鲍勃·迪伦合作出演喜剧电影《蒙面与匿名》。
2004年，参演由托尼·斯科特执导的动作片《怒火救援》。2005年，与杰西卡·阿尔芭、布鲁斯·威利斯联合主演动作惊悚片《罪恶之城">罪恶之城》，饰演面目狰狞、心地善良的壮汉马弗，他凭借该片获得第32届土星奖最佳男配角奖；同年，与凯拉·奈特莉合作主演动作惊悚电影《多米诺》，在片中饰演在拳击台和摩托车上摸爬滚打着长大的赏金猎手艾德。
2006年，与亚历克斯·帕蒂弗、伊万·麦格雷戈联袂主演动作电影《风暴突击者》，饰演超级计算机“风暴之星”的发明者——亿万富翁达瑞斯·塞伊尔。
2008年，与埃文·蕾切尔·伍德共同主演由达伦·阿罗诺夫斯基的动作片《摔角王》，在片中饰演曾经在麦迪逊花园广场风光无限的职业摔跤手兰迪·大锤·罗宾，他凭借该片入围第81届奥斯卡金像奖最佳男主角，获得第66届美国金球奖最佳男主角奖；同年，主演改编自埃尔莫·伦纳德犯罪小说的动作电影《射杀》，饰演手艺精巧的铁匠韦特。
2009年4月，与布兰登·罗斯、艾梅柏·希尔德联合出演的犯罪惊悚电影《线人》上映。2010年5月，与小罗伯特·唐尼合作出演改编自漫威漫画的动作科幻片《钢铁侠2》上映，饰演反派人物，武器设计师“鞭索”，他凭借该片入围第20届MTV电影奖最佳反派、第12届青少年选择奖最佳电影反派；8月，与西尔维斯特·史泰龙、杰森·斯坦森联袂出演的动作电影《敢死队》在美国上映，在片中饰演非常敏感而独特的前敢死队成员托尔；同年，与杰森·斯坦森合作出演惊悚电影《十三》，该片翻拍自2005年法国犯罪惊悚影片《百万杀人游戏》；此外，还与梅根·福克斯、比尔·默瑞联合主演了动作电影《受难记》。
2011年，与亨利·卡维尔合作主演奇幻动作电影《惊天战神》，饰演残暴无比的克里特国王许珀里翁；同年，出演由汉尼·阿布-阿萨德执导的动作犯罪电影《送信者》。
2012年，与达科塔·范宁共同出演惊悚片《狂野密西西比》；同年，与安·海切合作主演动作犯罪电影《黑色十一月》。2013年，与丹尼·特乔合作主演动作恐怖片《血战墓碑镇》，在片中饰演经常在梦中困扰葛雷洛的魔鬼路西法；同年，与凯南·鲁兹共同主演动作惊悚电影《爪哇火线》。
2014年，与乔什·布洛林、伊娃·格林联合出演根据弗兰克·米勒同名漫画改编的犯罪惊悚片《罪恶之城">罪恶之城2">罪恶之城">罪恶之城2》，在片中饰演帮助德怀特拯救前情人的孤独硬汉马维；同年，与盖瑞·丹尼尔斯合作主演动作电影《人皮交易》。
2015年7月，与杜夫·龙格尔合作主演的战争电影《战猪》上映，9月，与奈特·沃尔夫、艾玛·罗伯茨联袂主演的爱情喜剧片《大叔阿什比》在美国上映，饰演退休的中情局特工艾什比；同年，与芙蕾达·平托共同主演动作电影《枪火游戏》。
2016年3月，与汤姆·塞兹摩尔、约翰尼·梅辛纳联合出演的动作科幻电影《机器人病毒危机》在美国上映。
米基·洛克的父亲是爱尔兰后裔，母亲是法国后裔。1957年，米基·洛克的父母离异，母亲嫁给了一名警官，带着他到了迈阿密，继父常常对他拳脚相加。