在她从事模特职业时，莫妮卡开始参加学习一些表演课程，并于1990年首次触电，参加了电视片《孩子们的生命》的拍摄工作。
在出演了一些意大利影片后，莫妮卡·贝鲁奇开始投身于美国银幕。1992年，莫妮卡首次亮相好莱坞，就在弗朗西斯·福特·科波拉执导的影片《
惊情四百年》中饰演吸血鬼的新娘之一。
1994年，莫妮卡又回到了意大利，拍摄了犯罪题材影片《英雄》和儿童题材影片《雪球》。随着时间的流逝，莫妮卡对意大利电影业的不景气日感心灰意冷，开始向海外拓展她的演艺事业。
1995年，莫妮卡在美国电视片《约瑟夫》中与本·金斯利和多米尼奎·桑达演对手戏。之后，莫妮卡·贝鲁奇又转到法国电影界寻求发展。
1996年，莫妮卡·贝鲁奇拍摄了她的第一部法语影片《
非常公寓》，她在这部浪漫剧中的出色表演为她赢得了法国恺撒电影奖的提名。1997年，她在简·库恩执导的著名惊悚片《太保密码》中饰演嗜杀成性的银行抢劫犯，展现出剽悍的一面。
1999年和2001年，莫妮卡·贝鲁奇分别被《Max》和《GQ》杂志聘为日历模特。
2000年，莫妮卡·贝鲁奇回到好莱坞，在影片《
疑云密布》中饰演吉恩·哈克曼关系不和的妻子钱特尔·赫斯特。同一年，莫妮卡因在影片《
西西里的美丽传说》中出色地饰演了一位小人物而在国际上赢得了声誉。莫尼卡凭借《
西西里的美丽传说》和《致命的邂逅》两片，迅速成为意大利的明星。
2002年，她出演了克里斯托弗·甘斯执导的《狼族盟约》。莫妮卡·贝鲁奇因在该片中的表演而获得美国土星奖最佳女配角奖的提名。
2003年，莫妮卡与基努·里维斯合作了《黑客帝国》的续集《黑客帝国2：重装上阵》和《黑客帝国3：最后战役》。同年，莫妮卡在安托万-富卡执导的《太阳的眼泪》中饰演一位布鲁斯-威利斯必须在饱受战火蹂躏的尼日利亚拯救出来的人道主义医生。同年，她与丈夫合演的《不可撤消》在戛纳影展上引起巨大争议。
2005年，她出演电影《
爱我多深》。
2006年2月13日，莫妮卡·贝鲁奇出演电影《火线保镖》，于2007年7月26日在美国上映。
2007年7月，莫妮卡·贝鲁奇参加电影《Le grand souffle》首映礼。
2008年10月，莫妮卡·贝鲁奇携电影《
爱的男人》登陆第三届罗马国际电影节，这也是贝鲁奇第三次受到罗马电影节的邀请。
2009年3月5日，第4届世界女性颁奖礼在奥地利维也纳举行，莫妮卡·贝鲁奇获得世界女性奖。5月，莫妮卡·贝鲁奇和苏菲·玛索合作的影片《
不要回头》剧照曝光。6月，莫妮卡·贝鲁奇和尼古拉斯·凯奇在纽约的炮台公园拍摄《
魔法师的学徒》。
2010年，莫妮卡·贝鲁奇出演电影《
爱情手册3》。
