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1996年，出演黄铭正执导的电视剧《幻想曲》，这是他的首部影视剧作品，从而正式进入演艺圈。1998年，参演贾静雯、胡兵、孙立洋主演的爱情电影《真情狂爱》，这是他的首部电影作品。2000年，凭借电视剧《浊水溪的契约》入围第36届台湾电视金钟奖戏剧节目男配角奖。
2002年，出演郑文堂执导的剧情电影《梦幻部落》。2003年，与徐乐眉、梅芳、朱陆豪联合出演年代剧《寒夜续曲》，在剧中饰演彭灯妹的小儿子刘明基；同年，凭借电视剧《瓦旦的酒瓶》入围第38届台湾电视金钟奖戏剧节目男配角奖。
2006年，出演阿杜《下雪》的MV；同年，主演郑有杰执导的剧情电影《一年之初》；此外，他还与蔡裴琳、李佳颖、汪建民共同出演了都市情感剧《米可，GO！》。
2007年，主演林奕华执导的舞台剧《西游记》，在剧中饰演西行取佛经的唐三藏；6月22日，与桂纶镁、贾孝国联合主演的爱情电影《最遥远的距离》上映，在片中饰演录音师小汤。
2008年，与路嘉欣、高捷、陆奕静联袂主演剧情电影《一席之地》，在片中担纲男主角，饰演狂放不羁、不得志的摇滚乐手莫子；同年，凭借迷你剧《艾草》入围第43届台湾电视金钟奖迷你剧集男配角奖；此外，他还在林奕华执导的舞台剧《水浒传》中饰演了梁山好汉108将之一的阮小七。
2009年，参演徐佳莹《失落沙洲》的MV。2010年1月，登上时尚杂志《VOGUE国际中文版》“Youthquake2010超魅力型男”特辑的封面。
2011年3月3日，与董姿彦、刘依王敏联袂主演的爱情喜剧电影《我爱你爱你爱你》上映，在片中饰演男主角Gin；4月25日，其主演的年代剧《酱园生》播出；随后，与潘丽丽领衔主演生活剧《我的宝贝》；同年，担任田馥甄《还是要幸福》MV的男主角。
2012年4月1日，与陈柏霖、童瑶、杨佑宁联袂主演的爱情电影《台北飘雪》上映，在片中饰演《三和报》的娱乐记者杰克；同年，与王识贤、林辰唏联合主演都市爱情剧《罪美丽》，在剧中饰演性格阳光温暖的郑予恩，而他则凭借该剧入围第48届台湾电视金钟奖戏剧节目男主角奖；此外，他还参演了徐佳莹《不难》的MV。
2013年，与柯汉·契滕登合作主演剧情电影《战栗丛林》，在片中饰演华裔士兵阿信；10月3日，与任达华、张家辉、廖启智共同出演的犯罪悬疑电影《心战》上映。
2014年，与张榕容共同担任台北电影节的形象大使；12月19日，与许玮甯、莫子仪、白梓轩联袂主演的爱情电影《相爱的七种设计》上映，他所饰演的设计公司主管霸子，虽然外表看起来吊儿郎当，但实际却是个痴情种；随后，出演林奕华执导的舞台剧《红楼梦》。
2015年6月5日，与陈怡蓉、庄凯勋、龙劭华共同出演的爱情励志电影《爱琳娜》上映，在片中饰演外形俊朗、玩世不恭的Kevin。
2016年，与巫建和、姚淳耀、傅小芸共同参演时代剧《灿烂时光》；2月21日，与李铭顺、陈庭妮、刘松仁联袂主演的奇幻穿越剧《聂小倩》首播，在剧中饰演宁采臣的投胎转世、福尔摩沙医院急诊室医生凌承熙。2017年11月8日，出版个人首本创作集《失眠的人》。
2018年4月2日，与黄姵嘉、杨小黎联袂主演的人物传记剧《台北歌手》首播，在剧中饰演台湾作家吕赫若，并担任了该剧的编剧，而他则凭借该剧获得第53届台湾电视金钟奖戏剧节目男主角奖的提名、戏剧节目编剧奖。
莫子仪的父亲原来是计程车司机、母亲在市场摆摊，两人都是以劳力辛苦工作养家。